膽汁淤積型肝病與糖尿病的關(guān)系的經(jīng)典論文

　　膽汁淤積型肝病與糖尿病的關(guān)系

　　【關(guān)鍵詞】 膽汁淤積型肝��；糖代謝紊亂；糖尿病及其發(fā)病機(jī)制

　　膽汁淤積型肝病是指各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）膽汁排泄異常引起的肝臟病變，肝臟的生理功能有解毒、代謝、分泌膽汁、造血、儲(chǔ)血和調(diào)節(jié)循環(huán)血量、免疫防御等功能，膽汁淤積造成肝臟功能受損時(shí)可使上述功能減退甚至喪失，并導(dǎo)致糖代謝功能紊亂。目前糖尿病發(fā)病機(jī)制考慮為遺傳與環(huán)境因素、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷及脂毒性等，膽汁淤積型肝病對(duì)肝臟的損害引起糖代謝紊亂最終導(dǎo)致糖尿病。

　　1膽汁淤積型肝病的特點(diǎn)

　　膽汁淤積型肝病是指各種因素引起膽汁的形成、分泌和（或）膽汁的排泄異常而導(dǎo)致的肝臟病變，依據(jù)病因可分為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積、混合性膽汁淤積.各種病因?qū)е碌哪懼�淤積均會(huì)導(dǎo)致有毒物質(zhì)在肝臟潴留，引起肝細(xì)胞膜和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，從而使細(xì)胞代謝受損，出現(xiàn)細(xì)胞變性、壞死，最終導(dǎo)致肝功能受損，肝纖維化甚至硬化。膽汁淤積型肝病除肝臟表現(xiàn)外，尚可表現(xiàn)出瘙癢、疲倦、黃色瘤以及糞便的改變和骨骼的變化、血液學(xué)變化等肝外全身各系統(tǒng)的表現(xiàn).

　　2肝臟對(duì)糖代謝的影響

　　肝臟是維持血糖平衡的重要器官之一，也是胰島素作用的主要靶器官，是維持空腹?fàn)顟B(tài)下的內(nèi)生性糖的產(chǎn)生及輸出及進(jìn)食后糖的吸收、利用和存儲(chǔ)。肝臟是糖異生（GNG）和糖原分解（GL）的重要器官。GNG是指非糖類(lèi)物質(zhì)，如乳酸、烯丙醇、生糖氨基酸、甘油等合成葡萄糖的過(guò)程；GL是指動(dòng)用儲(chǔ)存在肝臟中的糖原提供葡萄糖。空腹?fàn)顟B(tài)下肝糖原分解及肝臟糖異生維持空腹血糖的穩(wěn)定，進(jìn)餐后，肝臟在胰島素的作用下合成糖原，以降低餐后高血糖。肝臟疾病時(shí)，肝臟合成糖原能力下降及肝糖原輸出減低，所以肝源性糖尿病的血糖特點(diǎn)為空腹血糖降低，而餐后血糖升高。

　　3膽汁淤積型肝病引起糖尿病的可能機(jī)制

　　3.1胰島素抵抗（IR）胰島素抵抗可能為發(fā)病的基本機(jī)制，胰島素抵抗是指組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性低下。研究發(fā)現(xiàn),幾乎所有的肝硬化患者糖耐量異常發(fā)生之前，就已經(jīng)有胰島素敏感性下降；可推測(cè)胰島素抵抗存在于肝臟中，大部分來(lái)自肝糖原合成減少，繼發(fā)性糖耐量異常。初期的胰島素抵抗，早期胰島β細(xì)胞代償性過(guò)度分泌胰島素，尚能維持正常的糖耐量；隨著胰島素抵抗的不斷發(fā)展，進(jìn)而出現(xiàn)高胰島素血癥，胰島β細(xì)胞不能相應(yīng)增加分泌以代償胰島素抵抗，從而出現(xiàn)糖耐量減低；長(zhǎng)期胰島β細(xì)胞功能代償增加致使其功能衰竭，發(fā)展成為肝源性糖尿病HD（hepatogenous diabetes or hepatogenic diabete）;IR的主要原因：膽汁淤積造成肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝細(xì)胞數(shù)目減少，門(mén)體分流、Diss腔毛細(xì)血管化等，從而引起肝細(xì)胞內(nèi)的胰島素受體減少以及胰島素與肝臟等器官的靶細(xì)胞受體親和力下降，使胰島素的生理效應(yīng)降低，而且膽汁淤積引起的慢性肝病患者有胰島素抗體產(chǎn)生，共同引起胰島素抵抗；外周組織對(duì)胰島素的敏感性下降；反饋調(diào)節(jié)因素和細(xì)胞因子的作用異常。

　　3.2胰島素受體的變化正常狀態(tài)下，肝臟細(xì)胞膜上有“閑置受體（spare receptor）”,膽汁淤積型肝病時(shí)受體減少,當(dāng)受體減少到一定程度時(shí)，就會(huì)影響肝臟的代謝和再生能力：（1）肝臟單位容積上的肝細(xì)胞數(shù)量減少，受體蛋白也將相對(duì)減少；（2）肝臟的代謝功能減退，受體蛋白合成絕對(duì)減少；（3）膽汁淤積型肝病后肝硬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)異常改變，影響受體裝配，造成受體成熟障礙.

　　3.3肝功能異常膽汁淤積性肝病導(dǎo)致肝硬化時(shí)，肝功能明顯異常，葡萄糖激酶和糖原合成酶活性降低，影響葡萄糖磷酸化和糖原合成；三羧酸循環(huán)的相關(guān)酶的活性也低下，分別影響葡萄糖利用和轉(zhuǎn)化.同時(shí)引起氨基酸代謝紊亂，如一些生糖氨基酸：丙氨酸微量增加引起胰高血糖素的升高，使糖異生作用增強(qiáng)，糖原分解；嚴(yán)重肝損害時(shí)，血漿白蛋白明顯減少，其結(jié)合皮質(zhì)醇也減少，游離皮質(zhì)醇增加促進(jìn)糖異生，抑制組織細(xì)胞對(duì)糖的氧化分解；當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生廣泛性病變時(shí)，胰高血糖素、生長(zhǎng)激素及皮質(zhì)醇等在肝內(nèi)滅活減少，使得這些激素在血液中的濃度增高，導(dǎo)致血糖升高。

　　3.4脂毒性膽汁淤積造成高膽固醇血癥及游離膽汁酸濃度過(guò)高可通過(guò)有關(guān)途徑導(dǎo)致胰島素抵抗的.發(fā)生以及引起胰島β細(xì)胞脂性凋亡和分泌胰島素功能缺陷;Mor-vaid等給狗飼以高脂飲食，12周后采用活檢及Northern雜交技術(shù)觀察脂肪組織及肝臟基因的表達(dá)狀況，結(jié)果顯示，網(wǎng)膜與皮下脂肪組織中的激素敏感性脂酶（HSL）和脂蛋白脂酶（LPL）mRNA的比值均增加，而肝臟中的糖異生限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖6-磷酸酶mRNA分別升高160%、180%,說(shuō)明內(nèi)臟脂肪的FFAs向肝臟輸入增多可導(dǎo)致肝臟糖異生加速，從而產(chǎn)生IR.

　　4膽汁淤積型肝病所致糖尿病的特點(diǎn)

　　陳笑冰等觀察到，膽汁淤積型肝病引起的糖尿病行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和同步胰島素釋放試驗(yàn)結(jié)果表明膽汁淤積型肝病所致糖尿病患者餐后2h血糖及胰島素均較2型糖尿病升高，而且差異有顯著性。推測(cè)其主要原因是膽汁淤積型肝病時(shí)胰島素的分泌進(jìn)行性損害，服糖后胰島素的快速時(shí)相反應(yīng)障礙，胰島素不能適時(shí)和適量地分泌，對(duì)餐后血糖的調(diào)節(jié)能力降低；肝糖逃脫現(xiàn)象，由于肝硬化時(shí)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，口服糖后直接進(jìn)入體循環(huán)，肝對(duì)葡萄糖的攝取率降低；膽汁淤積型肝病時(shí)肝功能障礙，肝內(nèi)胰島素抵抗，使肝臟對(duì)葡萄糖的處置能力大大降低；膽汁淤積型肝病合并糖尿病患者血糖增高，主要是因?yàn)楦渭爸車(chē)�組織胰島素抵抗，攝取葡萄糖能力減低，參與糖代謝的相關(guān)酶活性降低，致使葡萄糖氧化能力減弱，肝糖原的合成減少。因此，對(duì)膽汁淤積型肝病合并糖尿病的血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以檢測(cè)餐后2h血糖為主。膽汁淤積發(fā)生在糖尿病之前或同時(shí)發(fā)生；肝功能與血糖、尿糖的好轉(zhuǎn)或惡化相一致診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)糖尿病家族史；無(wú)垂體、腎上腺及甲狀腺疾��；有膽汁淤積型肝炎的臨床表現(xiàn)、生化檢查異�；蚪M織學(xué)變化，血糖、尿糖升高；排除利尿劑、降壓藥、糖皮質(zhì)激素及避孕藥等藥物引起的糖代謝紊亂。

　　5膽汁淤積型肝病所致糖尿病的治療方法

　　（1）基礎(chǔ)病的治療，根據(jù)病情予以保肝降酶、退黃、營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療等；（2）降糖治療，血糖升高者給予胰島素治療，鑒于膽汁淤積型肝病引起糖尿病的血糖特點(diǎn)，即空腹血糖偏低，餐后血糖較高，可給予短效或速效胰島素（首選速效）治療，如空腹血糖也偏高，可據(jù)病情加以基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素或地特胰島素）或使用預(yù)混胰島素類(lèi)似物，使血糖控制在正常水平，并動(dòng)態(tài)觀察血糖變化情況，調(diào)整胰島素方案及用量。綜上所述，膽汁淤積型肝病引起的肝源性糖尿病發(fā)病較為隱匿，顯性發(fā)病較少，臨床癥狀稍輕，因此，在臨床工作中要提高警惕，對(duì)膽汁淤積型肝病患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血糖、尿糖及糖化血紅蛋白，以便及早發(fā)現(xiàn)、及早治療。一旦確診，應(yīng)在積極控制原發(fā)病的同時(shí)，盡早應(yīng)用胰島素等有效措施及時(shí)控制血糖，提高患者生存率。

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